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儿童神秘肝炎研究取得突破性进展居然跟意想不到的病毒相关!

  儿童神秘肝炎研究取得突破性进展居然跟意想不到的病毒相关!从今年4月开始,英国和其他国家的儿童患上了神秘的急性肝炎,开始引起科学界和媒体的关注。大多数人会康复,有些人会在肝移植后康复,但也有少数人死亡。医生们没有在儿童身上找到导致他们肝炎的标准病毒的证据,但研究人员把注意力集中在一个意想不到的嫌疑人身上:腺病毒,这是一种在儿童中常见的引起感冒的病毒家族。现在,对这些患者的全面基因研究发现了另一种病毒,一种被认为完全无害的病毒。

  在两项独立的初步研究中,英国研究人员发现,在25名不明原因肝炎儿童中,除1名外,所有儿童的血液或肝细胞中都存在高水平的腺相关病毒2 (AAV2)。在一组没有这种情况的儿童中,几乎没有人患有AAV2,即使是那些携带腺病毒的儿童。此外,患有AAV2的年轻肝炎患者更有可能发生基因突变,使他们的免疫系统对病毒感染反应过度。

  这两项研究,一项是7月19日发布的预印本,另一项刚刚提交给medRxiv,为神秘的儿童肝炎提供了新的线例死亡。

  但外部研究人员对这些研究持谨慎态度,尤其是因为它们还没有经过同行评审。“这当然很有趣,但这只是极少数病例和控制。这可能有某种一种联系,但却不是因果关系,”埃默里大学医学院的儿科胃肠病学家Saul Karpen说。

  儿童重型肝炎是罕见的,往往无法解释。但今年春天,英国的医院报告称,与常见病因(如甲型、乙型或丙型肝炎病毒)无关的病例增加(目前已达272例),敲响了警钟。美国还报告了334例此类原因不明的病例,但美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)在6月份表示,这些病例并不高于正常水平。

  尽管如此,英国腺病毒感染在春季的激增为该国肝炎激增提供了可信性。上周,在《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)上发表的两篇论文中,英格兰伯明翰和阿拉巴马州伯明翰的研究团队报告称,在美国9例和英国30例检测的大多数病例中都发现了腺病毒41,这是一种会导致胃肠道疾病的特定类型。

  但是,这两份预印本背后的伦敦和苏格兰格拉斯哥团队想要确保一些新的病毒或病毒变种不会出现。他们利用英国病例组织样本的DNA测序来寻找大约200个不同的病毒家族。AAV2跳出来了。根据这些研究,在所有9个苏格兰病例和来自全英国的16个独立病例中的15个病例的肝脏或血液样本中都含有这种物质。相比之下,158名对照者中几乎没有人患有AAV2。

  这个病毒家族最初是在含有腺病毒的样本中发现的——AAVs需要一种来自病毒远亲的蛋白质来复制,通常是腺病毒或疱疹病毒。几乎每个人在10岁时都会感染AAV2,但该病毒可以潜伏在细胞中,直到辅助病毒出现并激活它。

  一些肝炎患者也有腺病毒,通常是41型。但是这种病毒也出现在对照组中,包括健康儿童和其他原因的肝炎儿童。预印本的作者也排除了早期的怀疑对象新型冠状病毒,部分原因是它的感染率并不高于苏格兰病例的平均水平。

  然而,疫情可以间接解释英国儿童肝炎的增加。苏格兰研究负责人、格拉斯哥大学病毒研究中心的传染病专家艾玛·汤姆森表示,放松新冠肺炎病毒的限制意味着儿童可能会一下子暴露在“病毒混合物”中,而不是逐渐暴露在其中。

  这两项研究还发现,14名患病儿童中,除两人外,其余都携带一种特殊的突变基因水平线性排列(同horizontal linear ray)这有助于塑造身体对病原体的反应。汤姆森指出,这种突变在北欧尤为常见——11%的英国人携带这种突变,而且已知这种突变与一些自身免疫疾病有关。

  研究人员在患者的肝细胞中没有发现AAV2蛋白或该病毒的实际副本。这表明,AAV2可能会引起免疫反应,而不是直接损害肝细胞,从而损害器官。这一理论得到了以下联系的支持水平线性排列(同horizontal linear ray)伦敦小组的负责人、大奥蒙德街医院和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所的病毒学家朱迪·布鲁尔在周一的新闻发布会上说,有些孩子在患肝炎前几周就有胃肠疾病。

  蒙彼利埃分子遗传学研究所的病毒学家埃里克·克雷默说,AAV2的致病作用“违背了我们对该病毒的一切了解”。他指出,观察儿童对AAV2的抗体,可以通过区分很久以前的感染和最近肝炎发作时的感染来支持其罪行。汤姆森说,这些研究是有计划的。

  对英国父母来说,所有这些都是好消息:最近几周,儿童肝炎病例“几乎降至背景水平”,英国健康安全局的梅拉·钱德说,该机构预计将在本周发布自己对这些病例中腺病毒的研究。

  克雷默指出,与此同时,这些研究提出了关于用AAVs传递治疗性基因的问题,正如许多研究团队正在尝试的那样。尽管这些病毒被进一步改造,因此即使有辅助病毒存在,它们也无法复制,但它们有时会导致肝脏炎症——在极少数情况下,这可能导致死亡。斯坦福大学基因疗法研究员马克·凯说,该领域可能想探索是否水平线性排列(同horizontal linear ray)类型可以预测AAV基因治疗患者是否会经历肝毒性。

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